劉備死後，益州動盪不安，南中的雍闓、孟獲、高定以及朱褒等人紛紛作亂，割據一方，最終為諸葛亮所平定。
【南中叛亂】
建興元年()夏，牂牁郡太守朱褒佔據本郡反叛。此前，益州郡有豪強世族雍闓反叛，將郡太守張裔流放到東吳，佔據該郡拒不降順，越嶲夷王高定亦起兵叛亂。南中四郡越嶲、永昌、牂牁、益州一時間紛亂不堪。
當時益州郡人殺死該郡太守正昂，有位年長的首領雍闓，他在南方一帶威望名聲很高，便派人四處活動，還遠往孫權那裡求情。不料朝廷讓張裔當上了益州太守，直赴郡所上任。雍闓於是鬧彆扭不服氣，他借鬼教鼓動人：“張府君像只葫蘆，外面雖光亮但內面實際很粗糙，不值得殺他，命令你們把他縛綁送往吳國。”於是他們把張裔押送給孫權，後來被鄧芝請回。
劉備去世之後，雍闓更加驕橫狡猾。都護李嚴給雍闓寫了一封六張紙的信，向雍闓明事態變化的厲害，但雍闓只回答一張紙的信，：“聽天無二日，國無二主，如今天下鼎立，卻有三種不同曆法在施用，所以處在僻遠地方的人深為惶惑，不知歸附何方。”雍闓的桀傲不馴大多如此。雍闓後又接受士燮的引誘投降吳國，吳國遙授雍闓為永昌太守。
永昌郡位於益州地區的西部，道路阻塞，與蜀郡隔絕，而且太守之職又調換他人，呂凱與府丞、蜀郡人王伉一起率領並激勵官民，關閉四境抵禦雍闓。雍闓多次釋出檄文到永昌，勸誘呂凱。呂凱義正言辭的回覆雍闓（注1），拒不投降。呂凱的恩義威信全郡皆知，故此郡中人都很信任他，由是他也得以保全自己的名節。
除了雍闓之外，朱褒殺死了益州從事常房擁郡響應雍闓，孟獲追隨益州郡大姓雍闓起兵反蜀漢，並誘煽夷人同叛，高定亦參與了雍闓的行動。
據《魏氏春秋》記載，初，益州從事常房行部，聞褒將有異志，收其主簿案問，殺之。褒怒，攻殺房，誣以謀反。諸葛亮誅房諸子，徙其四弟於越雋，欲以安之。褒猶不悛改，遂以郡叛應雍闓。
【平定叛亂】
早先南中地區因劉備逝世而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，先不發兵。而是一心發展農業，種植糧食，堅守關隘，使百姓休養生息，等人民生活安定，糧食充足以後，才使用民力。
建興三年（5），諸葛亮準備完全之後親自率軍討伐雍闓，當時馬良的弟弟馬謖送行數十裡，獻計攻心為上。
據《襄陽記》記載，建興三年（5），諸葛亮率軍討伐雍闓，馬謖送行數十裡。諸葛亮：“雖然我們一起謀劃此事多年，今天請你再一次提出好計劃。”
馬謖：“南中依恃地形險要和路途遙遠，叛亂不服已經很久。即使我們今天將其擊潰，明天他們還要反叛。目前您正準備集中全國的力量北伐，以對付強賊，叛匪知道國家內部空虛，就會加速反叛。如果將他們全部殺光以除後患，既不是仁厚者所為，也不可能在短期內辦到。用兵作戰的原則，以攻心為上，攻城為下；以心理戰為上，以短兵相接為下，望您能使其真心歸服。”諸葛亮便採納了馬謖的建議。不久，諸葛亮大獲全勝，並依照馬謖之言赦免孟獲，以使南中人心歸服，因而諸葛亮在世之日，南方不敢再次反叛。
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當時諸葛亮分兵三路南下，他親率一軍從左路從成都進發，自安上縣由水路攻向越巂郡；別遣李恢中路進軍，從平夷出發按大道進攻益州郡；門下督馬忠從右路進攻牂柯郡亂夷。
李恢孤軍深入，建寧郡（就是益州郡）各縣叛軍相互集合成大隊人馬，在滇池縣包圍了李恢軍。當時叛軍的人數是漢軍的幾倍，而且又沒有得到諸葛亮的訊息，形勢非常嚴峻。李恢於是施計騙南夷道：“官軍糧草已盡，已準備撤軍回去了。我們中間有的人久離家鄉，而今得到機會回來，如果不能回到北方的話，就打算與你們共同謀劃大事，所以在此坦誠相告。”南夷叛軍相信了李恢的話，因而對包圍的防守有所懈怠。李恢抓住機會主動出擊，大敗南夷叛軍，並追逐敗敵的殘部，南至盤江，東到牂牁，與諸葛亮軍聲勢相連。
與此同時，漢軍其餘兩路進軍也都取得了勝利。馬忠別領一軍進攻牂牁郡，打敗叛軍，擊殺朱褒。諸葛亮深入不毛之地討伐雍闓、孟獲，諸葛亮採取參軍馬謖的建議，以攻心為主，先打敗雍闓軍，雍闓為高定部下所殺，再七擒七縱孟獲，至秋天平定所有亂事。
據《漢晉春秋》記載，蜀漢諸葛亮到達南中，征討叛亂，所到必勝。孟獲收拾雍闓的殘部抗拒諸葛亮。孟獲深得當地漢人和夷族的信賴，諸葛亮要生擒孟獲，以後果然將孟獲俘獲，讓他參觀了蜀軍的軍營戰陣，問他：“這樣的軍隊如何？”孟獲：“以前不知道你們的虛實，所以遭到失敗。如今蒙您允許我參觀你們的軍營戰陣，如果貴軍只是這樣的軍隊，我一定能輕易取勝。”諸葛亮笑了笑，將孟獲釋放，要他再戰。前後把孟獲放回七次，又生擒七次，最後諸葛亮仍將孟獲釋放，孟獲卻不再走了，對諸葛亮：“您有天威，南方人不會再反叛了！”於是諸葛亮到達滇池。
南中益州、永昌、柯、越四郡都被平定了，諸葛亮仍然任用當地原來的首領為四郡的地方官吏。有人勸諸葛亮不要這樣做，諸葛亮：“如果留外地人為官，則要留駐軍隊，留駐軍隊，則糧秣供應困難，這是第一個難題；這些夷族剛受過戰爭之苦，父兄多有死傷，怨氣未消，任用外地人而不留駐軍隊，定有禍患，這是第二個難題；這些夷族叛亂分子屢次三番殺死和廢掉官吏，自知有罪，與我們隔閡很深，若留下外地人為官，終究難以被他們信任，這是第三個難題。我現在是要不留軍隊，不轉運糧食，使法令、政紀大體得以貫徹，讓夷族和漢人大何安定下來。”
【戰後封賞】
南中叛亂悉數平定後，諸葛亮改益州郡為建寧郡，分建寧、永昌郡為yn郡，又分建寧、牂牁為興古郡。
戰後李恢立功最多，被封為漢興亭侯，並加拜安漢將軍。諸葛亮到南方後，向朝廷上奏：“永昌郡吏呂凱、府丞王伉等人，在邊陲之地對朝廷盡忠不變，已有十多年，雍闓、高定在其東北方面威逼他們，而呂凱等堅守正義不與他們交往。為臣沒有料到永昌地區風俗竟是如此敦厚正直！”於是任命呂凱為yn太守，封為陽遷亭侯。呂凱還沒有上任，就被其他叛亂的少數民族殺害，他的兒子呂祥繼承爵位。另外諸葛亮上表伉為永昌太守，封亭侯。
注1：凱答檄曰：“天降喪亂，奸雄乘釁，天下切齒，萬國悲悼，臣妾大，莫不思竭筋力，肝腦塗地，以除國難。伏惟將軍世受漢恩，以為當躬聚黨眾，率先啟行，上以報國家，下不負先人，書功竹帛，遺名千載。何期臣僕吳越，背本就末乎？昔舜勤民事，隕於蒼梧，書籍嘉之，流聲無窮。崩於江浦，何足可悲！文、武受命，成王乃平。先帝龍興，海內望風，宰臣聰睿，自天降康。而將軍不睹盛衰之紀，成敗之符，譬如野火在原，蹈履河冰，火滅冰泮，將何所依附？曩者將軍先君雍侯，造怨而封，竇融知興，歸志世祖，皆流名後葉，世歌其美。今諸葛丞相英才挺出，深睹未萌，受遺託孤，翊贊季興，與眾無忌，錄功忘瑕。將軍若能翻然改圖，易跡更步，古人不難追，鄙土何足宰哉！蓋聞楚國不恭，齊桓是責，夫差僭號，晉人不長，況臣於非主，誰肯歸之邪？竊惟古義，臣無越境之交，是以前後有來無往。重承告示，發憤忘食，故略陳所懷，惟將軍察焉。”