賈詡字文和,武威郡姑臧縣人，出生於建和元年（147）。少年時默默無聞,只有漢陽人閻忠特別看中他,他是張良、陳平一般的奇才。
後來賈詡被舉薦為孝廉,任郎官。賈詡因病辭去官職,向西返回,到了汧地縣,中途遇上反叛的氐人,同行的幾十人都被氐人捉住了，當時情況很危機，其他人都很慌亂，只有賈詡臨危不亂。
賈詡對他們:“我是段公的外孫,你們別活埋我,我家一定用重金來贖。”當時太尉段熲,早年作守邊大將多年,威震西方疆土,所以賈詡借他的名號來威嚇氐人。氐人果然不敢害他,與他立誓盟約送走了他,其餘的人都被殺掉了。而賈詡實際上並不是段熲的外甥,但他為人非常靈活，像這樣的事情都不止發生一次。
黃巾大起義前後董卓在雍涼一帶逐漸做大，賈詡也在這時成為了董卓的部下。
董卓進入洛陽後，挾天子而令諸侯，掌控朝廷，控制大權。賈詡以太尉掾的身份任平津都尉,升為討虜校尉。那時董卓的女婿、中郎將牛輔駐守陝縣,賈詡在牛輔的部隊裡任職。
中平五年（188）二月，黃巾軍餘黨郭太等人率領的白波軍再次爆發起義。次年十月，白波軍挺進到河東，隊伍達到十來萬人。董卓令其女婿中郎將牛輔率軍鎮壓，初戰不利。但後來白波軍依然由牛輔的部下李傕等人對付，並且最終殺死了郭太，招降了楊奉。後牛輔更是派李傕等人討伐中牟的朱儁，在擊破朱儁後，進而至陳留、潁川等地劫掠，西涼軍大軍所過之處被擄殺一空。
賈詡作為牛輔的部下應該也參加了這些戰鬥。
初平三年（19），董卓被呂布、王允所殺，牛輔也很快就被自己親信殺死，而西涼軍其他的中郎將將領更是死的死，降的降，得勝歸來的李傕等人無所依託，朝廷也未招降，局勢的不利使得李傕、郭汜、張濟等校尉非常恐慌，於是他們準備解散隊伍返回故鄉。
這個時候賈詡站了出來對大家到：“聞長安中議欲盡誅涼州人，而諸君棄眾單行，即一亭長能束君矣。不如率眾而西，所在收兵，以攻長安，為董公報仇，幸而事濟，奉國家以徵天下，若不濟，走未後也。”
日後賈詡的這一段話導致了王允被殺，呂布逃亡，長安再次淪陷於西涼軍手中，天子再次被邪魔所控制，直接奠定了賈詡後世“毒士”的稱號。
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不到一個月後，西涼軍的將領們依照賈詡的建議果然大獲成功，打下了長安，為董太師報了仇。
因此賈詡被任為左馮翊,因為他的功勞,李傕等人想封他為侯,賈詡:“那不過是救命的措施,有何功勞!”極力推辭沒肯接受。又讓他做尚書僕射,賈詡:“尚書僕射是官員的師長,為天下人所矚望,賈詡名號素來沒有威望,不能使眾人信服。即使賈詡在榮譽利益面前昏了頭,但於國不利！”李傕等人於是改授賈詡為尚書,主管選舉事務,做了很多輔助、有益的事,李傕等人對他親近而又忌憚。
那時郭汜、樊稠與李傕之間的矛盾已經開始激化，雙方幾次都差動了手，多靠賈詡居中調停，多次用道理責備他們，李郭等人對於賈詡的話頗為信服，矛盾才沒有進一步的激化，但後來由於朝廷的大環境越來越惡劣，西涼軍內部矛盾也積累到了臨界，賈詡也無力再阻止矛盾的最終爆發。
李郭等人殺王允、逐呂布，挾天子而令諸侯，再次激起了關東諸侯們的反彈。在徐州刺史陶謙等人的支援下，以朱儁為帥，和諸豪傑共同推舉他為太師，並傳檄給各州牧伯，相邀一同討伐李傕，奉迎天子。
這時，賈詡和太尉周忠提議讓人用天子詔書徵召朱儁入朝，朱儁果然進京，危機遂解。
賈詡母親去世之後，賈詡再次辭官，被授為光祿大夫，但很快李傕殺樊稠與郭汜在長安展開大戰，李傕又請賈詡復出擔任宣義將軍。
李傕和賈詡商議想迎接天子到他的大營中，賈詡認為不可，對他到：“不能這麼幹，脅迫天子，不是大義所在！”可惜李傕不聽。
張繡知道了對賈詡道：“這裡不可久居，你為什麼還不離去呢？”
賈詡回道：“我深受國家的恩惠，是不能棄大義而去的，你走吧！我是不能走的。”
李傕那時召來了羌、胡數千人，先是將皇室用品賜給他們，然後又向他們許諾宮人婦女，想要他們幫助進攻郭汜。這些羌、胡多次來到天子所在之處，大聲到：“天子在裡面嗎？李將軍許諾給我們的宮人美女，現在都在哪裡呢？”漢獻帝非常苦惱，於是將賈詡召喚來。賈詡秘密的和羌、胡的統領們一塊聚餐，向他們許諾封爵和重寶，成功地將他們都引出了長安。李傕的勢力也因此受到了打擊。
後來賈詡在李郭談和、天子東出以及保護大臣等事情上都出了大力氣，並最終達到了目標，長安的戰事也逐漸平息，大臣都受到了保護，獻帝也確定東出長安。天子離開長安之後，賈詡交還了官印綬帶。
但讓人沒有想到的是，在天子東遷的路上又發生了很多的事情，郭汜離開了天子的隊伍，並和李傕再次聯合想重新奪回天子，守衛天子的軍隊慘敗，很多大臣都被李郭的軍隊抓走，李傕不喜歡司徒趙溫、太常王偉、衛尉周忠、司隸榮邵等人，想把他們都殺掉，這時又是賈詡及時站了出來，勸道：“這些人都是天子的大臣，您為什麼要加害他們呢？”成功的阻止了李傕。
後來漢獻帝派人向李郭等人求和，李郭看到重新奪獻帝無望，就答應了天子的求和，放回了所抓到的大臣，以及一部分的皇室器具，賈詡也就此離開李傕。
此後，賈詡又投靠了其他的西涼軍將領，但都終究並非其主，不是自己都最終歸宿之處。