在曹丕死後，江東對於曹魏的攻勢從未停止，嘉禾六年（7），全琮、朱桓等人襲擊六安，未能攻克。赤烏二年（9），孫權派遣羊、鄭胄、孫怡等人前往跨海襲擊遼東。赤烏四年（41），孫權更是發兵大舉北伐，最終被司馬懿、王凌等人擊退。
【敗退六安】
嘉禾六年(7)，孫權先是派衛將軍全琮襲擊六安，未不能克。後魏國廬江主簿呂習請求吳國派大軍前往，準備開啟城門為內應。前將軍朱桓與衛將軍全琮一起率軍前往迎接呂習。軍隊到達後，事情敗露，部隊應當返還。廬江城外有溪水，去城一裡左右，寬三十多丈，深**尺，淺地方四五尺，各部全部渡水離去，朱桓親自斷後。當時廬江太守李膺正嚴整兵馬，企圖待吳軍渡至河中，乘勢逼進攻擊。及至見到朱桓的令旗車蓋在隊伍後尾，終於不敢出軍。他畏懼朱桓竟到如此地步。
其時，全琮為都督，孫權又命令偏將軍胡綜宣傳詔令，讓胡綜參與軍事。全琮因軍出無所收穫，商議打算部署各將領，搞些偷襲行動。朱桓一向氣勢高傲，故此羞於見自己的部下，於是前往見全琮，問行動的意圖，因激動發怒，與全琮計較爭執。全琮想自我解脫，於是：“主公自己命令胡綜為都督，胡綜意思要這樣為好。”朱桓更加忿怒，回來後就派人去叫胡綜。胡綜來到軍門，朱桓出來迎接，回頭對手下人：“我放開手腳幹，你們都走開。”有一人從旁邊先出去，告訴胡綜叫他回去。朱桓出來，不見胡綜，知道是手下人報的信，便把那人殺死。他的參軍上前勸諫，又殺死參軍，於是他假託狂病發作，前往建業治病。孫權愛惜他的功績和才能，所以不治罪。
據《三國志朱然傳》記載，赤烏五年(4)，吳軍征討中，魏國將領蒲忠、胡質各領數千人，蒲忠據守險要地段攔截，企圖斷絕朱然的後路，胡質作為蒲忠的後援。當時朱然所統領的兵將先已四處派發，聽到訊息後來不及召回集中，便率軍營中現有的八百人迎頭衝殺。蒲忠交戰不利，胡質等都退兵。
不過孫氏異同評曰：(魏志)〔魏書〕及江表傳雲然以景初元年、正始二年再出為寇，所破胡質、蒲忠在景初元年。魏志承魏書，依違不質等為然所破，而直雲然退耳。吳志赤烏五年，於魏為正始三年，魏將蒲忠與朱然戰，忠不利，質等皆退。按魏少帝紀及孫權傳，是歲並無事，當是陳壽誤以吳嘉禾六年為赤烏五年耳。
【大舉北伐】
在曹睿去世後的同年（9）春三月，孫權就派遣使者羊、鄭胄、將軍孫怡前往遼東，襲擊魏國守將張持、高慮等，俘獲不少男女人口。
赤烏四年（41）孫權更是派遣衛將軍全琮攻略淮南，決開芍陂，焚燒安城糧倉，收掠那裡的百姓。威北將軍諸葛恪進攻六安。全琮與魏國將軍王凌在芍陂交戰，東吳中郎將秦晃等十餘人戰死。車騎將軍朱然圍攻樊城，大將軍諸葛瑾攻取中。
據《漢晉春秋》記載，在孫權出兵之前。零陵太守殷札對吳王：“如今上天廢棄曹氏，喪事兇殺不斷出現。當此猛虎爭鬥之際，而讓一個孩子臨政。陛下應當親自統率大軍，奪取亂國，征服衰世，盡出荊州、揚州的人力、物力，調查丁壯和老弱的人數，讓丁壯執戟上陣，老弱轉運物資；在西方讓蜀漢在隴右駐屯；命諸葛瑾、朱然率領大軍直指襄陽；陸遜、朱桓另外出征壽春；陛下御駕進軍淮河以北，進攻青州、徐州。襄陽、壽春被我們圍困，長安以西要全力防禦蜀軍，許昌、洛陽的軍隊勢力要分散，我們多方牽制，同時進軍，民眾一定響應。到時將帥交戰，只要有一處指揮失當，一軍戰敗，則三軍軍心渙散。我們正好備馬整車，攻陷城邑，乘勝追擊，平定華夏。如果我們不出動全部大軍，只是象以前一樣出動少量部隊，則不足以完成大事，容易屢屢敗退，民眾疲沓，軍威消失，時間過去，力量耗竭。這不是上策。”然而吳王沒有接受。
全琮時為大都督，與魏徵東將軍王戰於芍陂，形勢不利，魏兵乘勝陷沒五營將秦晃（秦兒）軍，當時顧譚的弟弟顧承與張休都北征壽春，王凌打來後，張休、顧承奮力抗擊，終於制止住魏軍的進攻。當時全琮的兒子們全緒、全端也同樣為軍中將領，他們乘敵軍被制止住後就出兵攻擊，王凌軍隊因此退卻。
朱然、孫倫率領五萬士兵圍攻樊城，朱然用朱桓之子朱異的計策攻破樊城外圍。當時荊州刺史胡質派出輕裝部隊救援樊城，有人：“敵人強盛，不能靠近。”胡質：“樊城城牆低矮，守軍又少，所以應當強行進軍作為外援，不然，樊城就危險了。”於是率軍逼近吳國圍城部隊，城中軍心始安。
面對孫吳的進攻，司馬懿自請出兵往討。當時朝臣認為，敵兵遠來攻堅，當待其自破，司馬懿則：“邊城受敵人侵擾而大臣安坐廟堂，會使疆場騷動不安，眾心疑惑，這是社稷的大憂患。”六月，司馬懿統軍增援，司馬懿知南方暑熱低溼，大軍不宜持久在此，先派輕騎挑戰，朱然不敢動。於是，便休養土卒。檢選精銳，招募勇士，釋出號令，擺出攻城的架勢。吳軍驚懼，連夜撤退。在三州口（荊、豫、揚三州），為魏軍追及，吳軍被殲萬餘人，船艦物資損失甚多。而進攻其他地域的吳軍亦無功而還。
【奪回皖城】
歷史上皖城（有些資料上記載為宛城，應該都是誤寫）一度為孫吳所佔據，當時由諸葛恪駐守，邊人深以為苦。司馬懿要率兵攻之，議者以為諸葛恪佔據堅城，廣有糧谷，孤軍遠攻，救兵必至，那時進退失據，未見其便。司馬懿卻：“賊所擅長的是水戰，今我攻其城，以觀其變化。賊若用其所長，棄城奔走，這是我們預定的目的。賊若敢固守城池，湖水冬淺，船不能行，救兵必棄船就陸相救，這就要進行他們不擅長的陸戰，這對我們是有利的。”
正始四年（4年）九月，司馬懿率軍出征。曹魏軍隊到達舒城，孫權想發兵接應，可望氣者不利於出兵，於是讓諸葛恪移守柴桑，諸葛恪最終焚燒積聚，棄城而走，皖城也為司馬懿所奪回，後司馬懿又巡視淮北屯田區，提拔農家子弟鄧艾主持屯田。
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