嘉禾三年（4年），諸葛亮最後一次北伐中原，同年孫權響應諸葛亮，也親征合肥新城，同時還派遣陸遜與諸葛瑾準備進攻襄陽，將軍孫韶、張承率萬餘人進抵淮河，準備進攻廣陵、淮陰。
【大舉北上】
嘉禾三年（4年）二月，蜀漢丞相諸葛亮最後一次攻魏，遣使聯絡東吳協同攻魏。五月，孫權號稱大軍十萬進駐巢湖口，準備進攻合肥新城。遣陸遜與諸葛瑾率萬餘人進至江夏、沔口，準備進攻襄陽。還遣將軍孫韶、張承率萬餘人進抵淮河，準備進攻廣陵、淮陰。
面對來勢洶洶的敵人，滿寵想要率領各路大軍救援新城，殄夷將軍田豫卻：“敵人傾巢動，大舉進攻，不是為圖利，而是打算以新城為釣餌，引誘我大軍前來。應當聽任倉們攻打新城，挫傷其銳氣，不應與之爭戰以決勝負，城攻不下，士兵必然疲怠；待他們疲怠後再攻擊，可以大獲全勝。如果敵人看出這一計策，必不再攻城，勢必自行撤退。如果我們馬上進軍，正中了他們的奸計。”
此時，在東方的部隊正輪番休假，滿寵上表請徵召中軍兵，並徵召休假的將士，集中力量迎戰。散騎常侍廣平人劉劭商議時認為：“敵軍人數眾多，而且剛剛來到，意志專一，士氣旺盛，滿寵因守軍人少又在自己防地作戰，即使出擊，步定不能制勝敵軍。他請求援軍，沒什麼過失。我認為可以先派遣步兵五千，精騎兵三千，做為先頭出發，揚言從數道進軍，造成震懾敵人的形勢。騎兵到達合肥，疏散佇列，多布旌旗，多擂戰鼓，在城下展示兵力，然後帶領部隊從敵人背後出現，佔其退路，扼其糧道。敵人聽我大軍前來，騎兵截斷了後路，必定震驚而逃，不戰自破。”明帝採納了這一建議，派出八千部隊支援合肥新城。
滿寵後來又想想要轉移新城守軍，引敵人到壽春，明帝不同意，：“從前漢光武派遣部隊佔據略陽，終於攻破隗囂。先帝在東方設定合肥，在南方把守襄陽，在西方固守祁山，賊兵一來就在這三城之下被擊敗，其原因正是因為它們處於必爭之地。即使權攻打新城，肯定不能攻下。命令將士們堅持守住，我將親自前往征討。到那時，孫權恐已經逃走。”
當時衛臻勸諫：“孫權外表上響應諸葛亮，其實內心只是想在一旁觀望。況且合肥城池堅固，不足為慮。陛下用不著御駕親征，也好節省大軍出征的費用。”
然而曹睿不同意，於是他派遣徵蜀護軍秦朗統率步、騎兵二萬人援助事馬懿抵禦諸葛亮，命令司馬懿：“一定要堅守壁壘，不與決戰，挫敗敵軍鋒芒，使們們進攻不能得逞，撤退不能交戰，停留時間長久，糧食就要耗盡，劫掠也不會有收穫，則必撤軍。待敵撤退時再去追擊，才是全勝之道。”秋季，明帝親登龍舟東征。
滿寵招募壯士焚燒吳國攻城的器械，折斷松枝為火炬，灌上麻油，在順風放火，燒燬敵軍攻城器具，射殺孫權之侄孫泰。新城守將張穎等也是力戰拒守，終不能克。而且吳國官兵多有生病。明帝離吳國駐地數百裡時，迷惑敵人的先遣軍已先行到達。孫權開始認為明帝不會親征，聽到率大軍已到，於是撤走，孫韶也退兵。
孫權退兵後，群臣以為司馬懿正在同諸葛亮相持不解，明帝可以向西臨幸長安。明帝：“孫權已經退走，諸葛亮必然破膽，大軍足以制勝，我沒有憂慮了。”於是進軍到壽春，檢錄各將領的功勞，封官授爵賞賜嘉獎各有不同。
【陸遜亦退】
孫權等人退兵之後，只有陸遜還在奮戰，當陸遜派親信韓扁帶著奏章進呈孫權，返程時在沔中遇上敵軍，敵人搜尋抓到韓扁。
諸葛瑾聽後十分恐懼，寫信給陸遜：“主上大駕已返歸，敵人捉住韓扁，完全掌握到我們的底細。而且現在江******，應當趕緊撤軍。”陸遜沒有回信，正在督促人們種蕪菁、豆子，自己與諸位將領下棋、射戲如同平常。
諸葛瑾：“伯言足智多謀，他必定有好辦法。”於是親自前來會見陸遜，陸遜：“敵人知道主上大駕東歸，沒有什麼可擔憂的，可以專門對付我們。再者他們已把守住要害之處，我軍將士思想動搖，這就需要我們鎮定自己以穩定軍心，施展靈變的計策，然後退兵。現在就表示出要退兵，敵人一定認為我們害怕，因而前來進逼，這是必敗的形勢。”
於是與諸葛瑾秘密設計，讓諸葛瑾督率船隊，陸遜帶領全部兵馬，向襄陽發起進攻。敵人向來懼怕陸遜，於是迅即退回城內。諸葛瑾便帶領船隊出現在江邊，陸遜從容地整頓隊伍，虛張聲勢，緩步上船，敵軍不敢進犯。軍隊行至白圍，陸遜假要住下打獵，卻暗遣將軍周峻、張梁等襲擊江夏郡新市、安陸、石陽。石陽此時正是趕集熱鬧的時候，周峻等領兵突然殺到，人們都丟下貨物紛紛逃進城去。城門被堵塞無法關閉，敵兵便砍殺自己的民眾，然後城門才得以關上。吳軍斬俘計千餘人。
那些被活捉的人，都得到保護，不準兵卒干擾侵辱。帶家眷前來之人，派人前往照看料理。如果失去妻子兒女的，就給他們衣服、糧食，優厚慰勞，打發他們回家，有的人因此受到感動傾慕而相攜前來歸附。鄰境地區的人們也心向陸遜，魏國江夏功曹趙濯、弋陽備將裴生及少數民族首領梅頤等人，都率領黨羽部下前來依附陸遜。
關於陸遜和諸葛瑾這次作戰時間在《三國志·陸遜傳》裡是嘉禾五年（6），這個記載可能有誤，從內容上看陸遜和諸葛瑾的這次出兵應該是在嘉禾三年（4），在諸葛亮死後，孫吳也是很長一段時間內沒有發動過大規模的攻勢，《資治通鑑》中就直接將這次作戰的時間提到西元4年。
【無果的北伐】
孫權在歷史上多次北伐合肥，但基本都是無果而終，在曹操時期，孫權曾經在建安十三年（08）和建安二十年（15）兩次討伐合肥，第二次還差被張遼所殺。曹**後，在曹丕時期，孫權因為和蜀漢不和，不得不單靠吳國對抗曹魏，基本在捱打。直到曹睿上臺後，蜀吳才慢慢扭轉局勢，重新聯合討伐曹魏，諸葛亮和曹魏交鋒六次，孫吳打的仗也不少。
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黃武五年（6），孫權聽聞曹丕病逝，自己乘機攻江夏，還還派遣左將軍諸葛瑾等人討伐襄陽，都不克而還。
黃武七年（8），孫吳以鄱陽太守周魴偽降，誆騙了曹魏統帥曹休，派陸遜等人成功伏擊曹真，取得了“石亭之戰”的勝利。
黃龍二年（0），魏建合肥新城，孫權第三次親自討伐合肥，發現敵軍雲集後偽退，然而被滿寵識破，不克而還。
黃龍三年（1），孫吳再次派出將領孫布派人到揚州求降，詐騙王凌，但王凌因為沒有得到滿寵的認可，未能帶走大軍，只是損失了數百人。
嘉禾二年（），孫權第四次討伐合肥，還派出將軍全琮徵六安，皆不克而還。
嘉禾三年（4），為了響應諸葛亮的軍事行動，孫權第五次攻打合肥，還派陸遜打襄陽、孫韶攻徐州，依然無果而終。
可以諸葛亮和孫權在同時期和曹睿都是六次交鋒，二者對於曹魏的威脅都很大，不過孫權在前期相對強勢，後期諸葛亮威脅更大。
諸葛亮死後，蜀漢和孫吳對於曹魏的作戰規模都開始減。
ps：孫吳和曹魏的戰鬥就此告一段落，好快。