諸葛亮放棄子午谷策略之後，而是選擇了隴右戰略，準備逐步佔據雍州、涼州，然後以秦川和蜀地再與曹魏爭奪天下。
諸葛亮頭次北伐，先期比較順利，隴右的南安、天水和安定三郡都反魏附蜀。不過後來馬謖敗於張郃，街亭失守，諸葛亮被迫退兵，第一次北伐遂以失利告終。
【震動關中】
建興六年（8）春，諸葛亮派鎮東將軍趙雲、揚武將軍鄧芝率一支軍馬作為疑兵，由箕谷擺出要由斜谷道北攻郿城的形勢，以吸引魏軍。曹睿乃命曹真都督關右諸軍，前往抵禦趙雲。諸葛亮則親率主力趁勢向祁山發起進攻。隴右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，僅有廣魏郡和隴西郡拒不投降，隴西郡太守遊楚堅決抵抗。關中震響。
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據《魏略》記載，起初，魏認為蜀漢昭烈亮劉備已經去世，幾年來沒有什麼動靜，因此放鬆了防備；而突然聽到諸葛亮出兵，朝廷和民眾都很懼怕。於是，天水、南安、安定等郡都背叛魏而響應諸葛亮。
當時天水郡參軍姜維和功曹梁緒、主簿尹賞、主記梁虔等從天水太守馬遵在各地巡查，馬遵得知蜀漢大軍到來，各縣都響應蜀軍，懷疑姜維等人異心，於是扔下姜維等人，連夜隨郭淮逃往上邽。姜維等人追之不及，回城時城門已閉，於是率領所部前往冀縣，而冀縣也不放姜維入城，姜維等人不得已，投降諸葛亮。
為了對抗諸葛亮，遠在洛陽的魏明帝曹睿急率大軍救援，親自到長安坐鎮，派大將軍曹真督軍至郿縣防禦趙雲，張郃率軍五萬前往抵抗諸葛亮，曹魏涼州刺史徐邈也遣參軍與金城太守率軍進攻南安郡。
據《魏書》記載，是時朝臣未知計所出，帝曰：“亮阻山為固，今者自來，既合兵書致人之術；且亮貪三郡，知進而不知退，今因此時，破亮必也。”乃部勒兵馬步騎五萬拒亮。
【街亭之戰】
張郃來襲之後，蜀漢內部認為其此番率軍前來必定來取蜀軍咽喉之地街亭。當時有久經戰場的老將魏延、吳壹等，議論者都應該以這些人為先鋒，而諸葛亮違背眾人意見提拔馬謖，任命馬謖為先鋒，統領各軍前行。
馬謖當時為越嶲太守，才氣和抱負超過常人，喜好議論軍事謀略，諸葛亮對他深為器重；昭烈帝劉備臨終之時對諸葛亮：“馬謖言語浮誇，超過實際才能，不可委任大事，您要對他多加考察。”諸葛亮還認為不是這樣，讓馬謖做參軍，時常接見一起談論，從白天直到黑夜。
然而馬謖駐守街亭時違背諸葛亮的指揮排程，軍事行動混亂無章，放棄水源上山駐紮，不在山下據守城邑。張郃斷絕馬謖取水的道路，發動進攻並大敗馬謖，蜀軍潰散。
王平時為馬謖軍先鋒，馬謖舍水上山，舉動失宜，王平連連規勸馬謖，馬謖不聽，被魏將張郃斷了水源，隨後馬謖軍慘遭大敗，士卒離散。唯有王平所領的千餘人士兵鳴鼓自持，張郃懷疑王平有伏兵，不敢進攻。於是王平將諸營軍士統一起來，率領他們平安歸還。
【敗退】
趙雲、鄧芝等人面對曹真的主力大軍，力所不及，為敵所敗。當時趙雲、鄧芝由於兵弱敵強，失利於箕谷，而趙雲隨即聚攏部隊，固守箕谷，沒有造成大損。部隊撤退時，趙雲親自斷後，阻止曹軍追擊，因此軍資和人員的損失都不大。
據《趙雲別傳》記載，蜀軍退兵時，諸葛亮曾問：“街亭退兵時，我軍編制皆混亂成一團，箕谷退兵，編制整齊一如出軍之時，這是何故？”鄧芝回答：“趙將軍親自斷後，因此軍資沒有遺失，人員編制整齊。”當時趙雲軍中尚有多餘的絹布，諸葛亮下令分給趙雲部隊將士。趙雲：“我軍軍事失利，怎麼還能要賞賜呢？請將這些物資全部納入赤岸府庫，在十月寒冬的時候再賞賜給將士們使用。”諸葛亮對趙雲品行大為稱讚。
派遣馬謖駐守街亭的同時，諸葛亮也派另一將領高翔駐屯柳城，但也被魏將郭淮所擊敗，徐邈也派遣參軍以及金城太守等部攻打南安叛賊，取得勝利。於是漢軍進退失據，諸葛亮乃拔西縣千餘家返回漢中，第一次北伐失敗。
起初，安定人楊條等劫持官吏據守月支城響應諸葛亮，曹真軍至安定，楊條對其眾：“大將軍親自來了，我願意儘早出降。”遂自縛出降。於是曹真、張郃等人陸續收復三郡。
【戰後平定】
戰後，諸葛亮回到漢中，處死馬謖，向全軍承認錯誤，並向後主上奏：“臣下以淺薄的才能，擔當了不能勝任的職務，親自領受君令和所賜錦旗斧鉞以激勵三軍，卻未能按照規章、嚴明軍紀，面臨大事而猶豫決策，以致發生了街亭違背軍令的錯誤，箕谷發兵失於處事不謹慎，其責任都由於為臣用人不當。臣下既無知人之明，考慮問題又多有糊塗之處，依據《春秋》軍事失利先罰主帥的典則，此次戰爭失誤的主要責任在臣。自請降職三級，以罰過錯。”於是後主改任諸葛亮為右將軍，代行丞相事，仍如以前一樣總管全**政。
同時趙雲被貶為鎮軍將軍，除了馬謖被斬之外，將領張休及李盛也未逃一死，諸葛亮還奪取了黃襲等人之兵權。而王平因為表現突出，被諸葛亮拜為參軍，統領無當飛軍，進位討寇將軍，封亭侯。
在曹魏方面，明帝曹叡下詔嘉獎張郃：“賊寇諸葛亮率領巴、蜀的烏合之眾，遇上了猛虎一樣的我軍將士。將軍您披肩甲、執利器，攻無不克，朕要嘉獎你的大功，增加你的食邑一千戶，連同一千的賞賜共計四千三百戶。”
雍州刺史郭淮又在枹罕破羌人唐泛，加建威將軍。其他諸人也各有賞賜。