曹睿上臺之後，孫權認為有機可乘，於是親自率兵攻打文聘駐守的江夏郡，還派遣左將軍諸葛瑾等人討伐襄陽，然而都不利。
不過孫權最終派胡綜、周魴等人平定了彭綺的叛亂。
【江東來襲】
曹睿在黃初七年（6）五月即位，孫權在同年八月九發兵攻奪江夏，其後又命吳左將軍諸葛瑾部兵分兩路進攻襄陽。
當時孫權進犯江夏郡，江夏太守文聘堅守城池，朝中群臣紛紛上奏請求發兵救援。明帝曹睿對他們：“孫權的軍隊善習水戰，這次吳軍之所以敢於不用水戰而轉到陸上攻城，不過是借文聘防守不嚴，打一個突然襲擊。可時下文聘已和他們能夠抗衡，他們並不佔有明顯的優勢，所以是不會堅持長久的。”
孫權以五萬眾攻打石陽，包圍文聘，情況急殆；但文聘堅守於城中不動，孫權屢攻不下，駐紮了二十餘日也沒有成果，唯有撤去軍馬。文聘聞信，開城領兵追擊，大破吳軍而還。文聘因此增邑五百戶，並前共計千九百戶。
據《魏略》中記載記載和本傳有些出入：孫權親自帶領數萬軍來到江夏。當時正值大雨，江夏城柵多已崩壞，人民均分散在田野之間，不及回城補治防禦工程。文聘得知孫權來到，初時不知怎辦，後來想到現在的情況只有隱潛默守才可以令孫權因懷疑而卻步。於是文聘敕令城中人全躲將起來，不可讓孫權察見，自己則臥於府中不起。孫權見此果然生疑，並向他的部將：“北方（曹氏集團）認為此人（指文聘）是忠臣，所以以此郡委託給他，如今我軍大至而他卻潛默不動，這種情形下他不是有所密圖的話，那就必然是有外救來援。”於是不敢進攻而退去。
在這之前，明帝曾派治書侍御史荀禹慰勞戍邊將士，得知吳軍進犯的訊息，便在去江夏的路上沿途召集各縣兵馬，加上自己身邊的騎從衛士共計步騎兵千餘人。抵達江夏城外，荀禹指揮軍隊借山勢舉火向吳兵發起攻擊，吳軍撤退了。
同年十二月，東吳將軍諸葛瑾、張霸等又率部進犯襄陽。撫軍大將軍司馬懿指揮魏軍大破吳軍，斬張霸。徵東大將軍曹休也在尋陽擊敗了其他東吳軍隊。當時吳將審德屯駐皖城，曹休將其擊破，斬殺了審德，收降了吳將韓綜、翟丹等人。遂增邑四百，並前二千五百戶，遷大司馬，成為曹魏軍隊的最高統帥，都督揚州如故。
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【彭綺之亂】
黃武四年（5）冬十二月，當時文帝還在，鄱陽的賊寇彭綺自稱將軍，攻沒諸縣，領眾數萬人作亂。
一年多後，孫權以周魴為鄱陽太守，與胡綜戮力攻討，將其生擒，平定叛亂。
據《孫資別傳》記載，當初，彭綺自稱舉兵起義，為魏徵吳，有些大臣建議，藉機攻吳，一定會成功。明帝詢問中書令太原人孫資，孫資：“鄱陽的強宗大族，前後數次起事，但人數不多，見識淺陋，很快就都散了。以前文皇帝曾詳細分析過吳的形勢，我軍在洞浦殺吳軍民一萬人，繳獲一千餘艘戰船，可是在數日之間，吳軍又把人和船聚集到一起；江陵被圍數月，孫權僅率一千幾百名士兵駐在江陵東門，而吳地並未發生大的動~亂；這是他們法紀嚴密，上下共相維護的明顯證據。以此推論經彭綺的起事，恐怕不會成為孫權的心腹之患。”到這時，彭綺果然失敗了。
【曹魏和孫吳】
在曹睿掌權之前，曹魏和江東勢力已經交涉已久，早前曹操和孫策、孫權等處於半同盟關係居多，後來曹操勢大，孫權聯手劉備一起對抗曹操，之後劉備崛起，曹孫又聯合將其壓制，曹丕時期孫權和曹魏的關係一度極為密切，然而隨著孫權的失信而破裂，從此曹丕長期開始打壓孫吳。
在孫策時期，孫策開始因為剛剛獨立，所以需要朝廷作為外援，而曹操等人也需要孫策限制袁術和劉表，於是雙方形成了半同盟的關係，不過後來孫策勢大，曾經準備主動北方，但因為被刺殺作罷。
孫權剛剛上臺時，局面不穩，曹操為了收拾袁氏和劉表，所以也沒能顧及江東，就放手讓江東對抗荊州，等到曹操平定北方，佔據荊州後，江東自然而然就成為了其下一個目標。
為了對抗強勢的曹操，孫權和劉備開始了密切的合作，雙方聯軍先後在赤壁和江陵擊潰曹軍，初步扭轉局勢，後來曹操和孫權在江淮一線展開了長期的拉鋸，孫權兩度北上被阻於合肥之外，曹操也無法南下渡過長江。
孫權在長期拉鋸無果後選著求和罷戰，當時劉備急速發展，也引起了孫權的憂慮，在襄樊大戰時，孫權為了奪取荊州，聯合曹操，背叛曹操，孫劉就此決裂，曹魏和江東開始了一段和平時間。
曹**後，曹丕上位，孫權為了防止兩面作戰，大舉拉攏曹丕，曹丕剛剛得位，一時間沒有注意，被孫權所欲弄，之後曹丕終於發現孫權毫無誠意，於是大舉南下，魏吳關係就此破裂，此後，曹丕三度南下，魏國基本壓制了江東。
曹丕死後，曹睿上臺。相對於自己父親而言，曹睿面臨的局勢就要惡劣很多了，當時蜀漢已經恢復國力，孫吳受了曹丕的欺負也想從其兒子身上找回來，所以在曹睿掌權時期，他對於蜀吳兩國主要以防守為主，這和之前的曹操的有攻有守，曹丕的大舉壓下有著很大的區別。
孫權在曹睿上臺初期，曾經準備乘虛而入，然而實際上並沒有對於曹魏造成任何的威脅，反而損兵折將，於是後來孫吳改變了方針，採取了引誘的策略，並且讓曹魏吃了一次大虧，但對於總體的局面並沒有多大的改變。
這個時代，是諸葛亮和孫權二人聯手對抗曹睿的時代，然而面對著年少老成的曹睿，就算是近乎完人的諸葛亮和深謀遠慮的孫權也毫無辦法。