劉璋在得知劉備不懷好意之後，果斷處理掉了張松，並且下令守關將領之文書不要再送達劉備，劉備遂轉而南下，出兵進攻劉璋。
後劉備在進攻雒城時，軍師龐統戰死。
【開戰】
在劉璋下令守關將領之文書不要再送給劉備後，劉備知道自己奪取益州的意圖已經暴露，遂聽從龐統的意見出兵南下。
當時龐統勸劉備到：“暗中選派精兵，晝夜兼程急行，抄道襲擊成都。劉璋既缺乏領兵作戰的才幹，又素來沒有預防戒備，我方大軍突然趕到，一舉便能奪得成都，這是上策。楊懷、高沛，乃劉璋手下的名將，他們倚仗手中的強大兵力，據守白水關，聽他們曾幾次寫信勸劉璋，要劉璋把您打發回荊州。將軍未到達白水關時，先派人去告知他們，就荊州形勢危急，準備回軍救援，同時下令我軍將士整理行裝，佯裝即將撤還的樣子。楊、高二人既欽佩將軍的英名，又高興您撤離益州，估計他們一定會輕裝前來拜送將軍，將軍可乘機下令將他們捉拿，進而進關收編他們的軍隊，迅即揮軍攻打成都，這是中策。退回白帝城，聯絡荊州兵馬入蜀，然後慢慢設法一步步攻佔益州，這是下策。如果猶豫不決而滯留此地，必然陷入嚴重的困境，切不可如此長久拖延啊。”
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而劉璋殺張松後，龐統提出的上策已經不可行，劉備遂採納龐統所提中策，召劉璋的白水關督軍楊懷等人前來，責其無禮，將他和高沛斬首，轉而掉頭南下，進攻成都。
據《魏書》記載，當時劉備為了刺激部下們，於是到：“我們為益州討伐強敵，士卒勞苦，無暇安居；而劉璋積累庫存的財物卻吝於獎賞功勞，只我們希望為他拼死作戰，這可能嗎！”
劉備於是下令黃忠、卓膺領兵進擊劉璋。而自己率軍直奔關中，扣押益州將領和士卒的妻子兒女為人質，留霍峻守衛後方，然後再匯合黃忠、卓膺等人向涪縣進發，佔據涪縣城。
面對劉備的背叛，益州從事鄭度勸劉璋：“現在劉備雖然率◎≦◎≦◎≦◎≦，m.￡.c←om領孤軍進襲我們，但百姓尚未向他歸附，全靠臨時徵集民間的糧草，軍隊嚴重缺乏物資。對付他們最好的計策是把巴西、梓潼兩地的百姓全部遷往涪水以西，把那裡田地裡、糧倉裡的糧食全部燒掉，修築高壘深挖濠溝，鎮靜地等待他們的到來。他們來後，向我們挑戰，我們堅守不出，他們時間一長就會斷絕糧草供應，不出一百天，必然自行退走。他軍一退，我軍進追，這樣即可生擒劉備。”
據劉備聽到這一訊息甚為忿恨，問法正如何應對。法正卻：“劉璋最終不會聽用鄭度的計謀，將軍不必擔憂。”劉璋果然如法正所料，對他的部下：“我只聽出軍抗敵以保護百姓，未聽遷移百姓以躲避敵人。”於是罷免鄭度，不用其計，後涪城遂被劉備所攻取。
【霍峻守後】
建安十七年（1），劉備在回軍南襲劉璋之際，留霍峻鎮守葭萌城。張魯得知後，便派楊帛引誘霍峻共同守城企圖奪取葭萌，霍峻知道有詐，對楊帛：“你們可得到我的頭，但得不到這座城。”楊帛無奈，只得退去。
從“張魯遣將楊帛誘峻，求共守城”的記載中可以看出劉備在暗中很可能和張魯已經早有聯絡，不過在劉備準備謀取益州之際，這種事情實際上沒有才是不正常的。
後來劉璋又派扶禁、向存等領萬餘人，由閬水圍攻葭萌，企圖掐斷劉備的後方，當時葭萌城為當時劉備在蜀中僅有的根據地，但霍峻率領將士堅守，一年之久未能攻下，其實葭萌城中霍峻軍士僅數百人。霍峻反而趁對方疲憊之時，選拔精銳，伺機出擊，大破劉璋軍，乘機斬了向存的首級。
【戰爭擴大】
為了抵禦劉備大軍的南下，劉璋派出手下將領張任、劉璝、冷苞、鄧賢、吳懿等率兵在涪縣一帶與劉備軍交戰，但皆被劉備擊敗，諸軍退守綿竹。其中吳懿還率軍向劉備投降，被任命為討逆將軍。
在攻克涪城後，劉備大會將士，置酒作樂，志得意滿。他乘著酒興對龐統：“今天這場宴會應該快了吧。”龐統卻：“把討伐別國當作快樂，不是仁者之兵。”時劉備已醉，怒道：“武王伐紂，前歌後舞，難道不是仁義之師嗎？你話的不好，快出去。”於是龐統起身退出。但是劉備馬上後悔，請他回來。龐統回到原來的位置上坐下，不看劉備，也不道歉，只顧自己吃喝。劉備問道：“剛才我們的討論是誰的過失？”龐統：“你我兩人共同的過失。”劉備大笑，於是酒宴上又恢復了歡樂的氣氛。
建安十八年（1），在涪城失陷後，劉璋加派李嚴督管綿竹各軍，但沒想到李嚴直接率眾向劉備投降。劉備兵力更為強大，於是分派各將平定下屬郡縣，同時調動荊州的諸葛亮、張飛、趙雲等人領兵溯江而上，平定白帝、江州、江陽，只留關羽鎮守荊州，劉備和劉璋之間的戰爭進一步被擴大。
當時張飛、諸葛亮、趙雲等領荊州兵入川增援。大軍先到達江州，江州守將嚴顏據守不降，張飛將其攻破，佔領江州，並生擒嚴顏，張飛對嚴顏大喝到：“大軍到來，你怎麼不投降還敢與我大戰！”
嚴顏回到：“你們無理侵奪我們疆土，我們這裡只有斷頭將軍，沒有投降將軍！”張飛大怒，令牽下去斬首，嚴顏面不改色大聲道：“斬首就斬首，你發的什麼怒！”嚴顏拒降的豪氣感動了張飛，張飛將其釋放，並將其引為上賓。
張飛等攻破江州後，與諸葛亮、趙雲兵分三路掃蕩西川，趙雲平定江陽、犍為等郡，張飛平定巴郡、巴西兩郡。最終合兵包圍成都，於劉備匯合。