隨著局勢的轉變，陸遜看到時機已到，遂轉守為攻，火燒百里連營，一舉擊破劉備，消滅了蜀漢數萬士卒。±頂點說，..
【時機已到】
經過長時間的僵持，陸遜看到時機已到，遂上奏疏：“夷陵是軍事要害之地，我國重要的關隘，雖容易奪取，但也容易丟失。失去夷陵並非只是損失一郡的土地，更重要的是荊州門戶也會因此丟失，由此令人擔憂。所以現在爭奪此地，務必取得成功。劉備違背常理，不守著自己的老巢，而竟敢自來送死。為臣雖不才，但憑藉陛下的聲威，以有道伐無道，擊破殲滅蜀軍即在眼前。檢討劉備前後帶兵作戰，總是勝少敗多，推而論之，此人沒有什麼令人擔憂的！為臣起初擔心他水陸並進，如今他反而捨棄舟船專以步兵作戰，處處紮營相連，觀察他的軍事部署，肯定沒有什麼大的變化。希望陛下高枕無憂，不必掛念。”
看到陸遜準備出戰，眾將領都：“進擊劉備應當在他剛進軍的時候，如今讓他深入境內五、六百裡，相互對峙七、八個月，很多要害關隘都被他們控制堅守，現在出擊必然對我們不利。”
陸遜卻：“劉備是個狡猾的敵人，經歷的事故很多，他的軍隊剛剛集結時，考慮精密用心專一，不可輕易進犯他。如今他駐紮時間很長了，沒有佔到我們的便宜，軍隊疲憊情緒沮喪，再也想不出新的計策，牴觸這種敵人，現在正是時候。”
於是陸遜先出兵進攻蜀軍一處營寨，未得到便宜。眾將領都：“這是白白讓兵卒去送死。”陸遜反而：“我已掌握到打敗敵人的辦法了。”
【火燒連營】
經過初步的試探之後，陸遜已經取得了得勝之法，當時炎夏季節，氣候悶熱，而蜀軍的營寨都是由木柵所築成，其周圍又全是樹林、茅草，一旦起火，就會燒成一片。決戰開始後，陸遜即命令吳軍士卒各持茅草一把，乘夜突襲蜀軍營寨，順風放火。
頓時間火勢猛烈，蜀軍大亂。陸遜乘勢發起反攻，迫使蜀軍西退。吳將朱然率軍五千首先突破蜀軍前鋒，猛插到蜀軍的後部，與韓當所部進圍蜀軍於涿鄉，切斷了蜀軍的退路。潘璋所部猛攻蜀軍馮習部，大破之。
諸葛瑾、駱統、周胤諸部配合陸遜的主力在猇亭向蜀軍發起攻擊。守禦夷道的孫桓部也主動出擊、投入戰鬥。吳軍進展順利，很快就攻破蜀軍營寨四十餘座，並且用水軍截斷了蜀軍長江兩岸的聯絡。蜀軍將領張南、馮習及土著部族首領沙摩柯等陣亡，杜路、劉寧等卸甲投降。劉備見全線崩潰，逃往夷陵西北馬鞍山，命蜀軍環山據險自衛。陸遜集中兵力，四面圍攻，又殲滅蜀軍數萬之眾。至此，蜀軍潰不成軍，大部死傷和逃散，車、船和其他軍用物資喪失殆盡。劉備乘夜突圍逃遁，行至石門山，被吳將孫桓部追逼，幾乎被擒，後衛將軍傅彤等被殺。後依賴驛站人員焚燒潰兵所棄的裝備堵塞山道，才得以擺脫追兵，逃入白帝城。
這時，蜀軍鎮北將軍黃權所部正在江北防禦魏軍。劉備敗退後，黃權的歸路為吳軍所截斷，不得已於率眾向曹魏投降。同時，馬良由南方往西北撤退時被步騭截擊而死。
當時傅肜率部力戰拒後，手下兵士都死盡了，吳國將領令傅肜投降，傅肜罵道：“吳狗！怎麼會有投降的漢將軍！”於是戰死。
從事祭酒程畿亦隨劉備出戰，後劉備兵敗逃往，程畿隨之，有人告訴程畿：“後面的追兵已經趕上，拋棄船隻，便可以逃脫。”程畿：“我在軍中，未曾因為敵人棄船而走，何況跟隨天子而遇見危險呢！”於是追兵趕上程畿所在的船隻，程畿親身持戟與敵人戰鬥，甚至有敵船翻倒在江中。大量敵軍趕到，一同攻擊程畿，程畿戰死。
夷陵之戰遂以劉備的慘敗而告終，這一戰劉備損失慘重，麾下數萬大軍差不多全軍覆沒，麾下張南、馮習、傅彤、程畿、馬良及土著部族首領沙摩柯均喪命，杜路、劉寧投降孫吳，黃權北降曹魏。
在劉備逃亡時，孫桓截斷上夔門的險要道路，劉備翻山越險，才得以自身逃脫。他慚愧又忿恨地嘆息道：“我當年初到京城，孫桓還是一個孩，然而今天竟把我逼到如此地步！”而對於陸遜，劉備更是羞愧憤恨，：“我竟受到陸遜的挫折侮辱，豈非天意啊！”
【陸遜服眾】
陸遜因為在夷陵之戰的傑出表現，使得眾將對其刮目相看，心悅誠服，戰後就連本來埋怨陸遜不派救兵的孫桓見到陸遜：“最初確實埋怨你不來救援，現在事情已經明朗，才知道你排程有方。”
孫權得知後：“你當時怎麼不上告諸將不服從指揮約束呢？”
陸遜回答：“我深受國恩，所負重任超越自己的實際能力。況且這些將領或是陛下親信，或是我軍勇將，或是國家功臣，都是國家理當依靠來共同建立大業的人。為臣雖笨魯懦弱，心中暗慕藺相如、寇恂謙虛居下的道義，以成就國家大事。”孫權大笑稱好，加授陸遜輔國將軍，兼任荊州牧，隨後又改封為江陵侯。
劉備逃到白帝城後，徐盛、潘璋、宋謙等人看到劉備並沒有跑遠，於是爭相上奏劉備必能被擒獲，請求再出兵進擊。孫權以此事徵詢陸遜，陸遜與朱然、駱統認為曹丕正大規模集結軍隊，表面上託辭助吳國共討劉備，實際上心懷險惡奸計，因此應鄭重決斷將兵撤還。
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而不出陸遜所料，曹丕果然發兵大舉入侵江東，孫權聽劉備駐屯在白帝城，頗為恐懼，派遣使者求和。劉備許和，派太中大夫宗瑋前去議和完成使命，孫劉之間的戰事就此告一段落。
劉備在夷陵之戰失敗後，蜀漢集團就此失去了重新奪回荊州的機會。