建安二十四年（19）閏十月，關羽因為缺少糧草便擅自取用孫權在湘關的糧米，孫權得知後，最終決定派呂蒙、陸遜等討伐南郡，奪取關羽後方的公安、江陵等重鎮。
其後荊州基本盡歸孫權所有。
【江東出動】
在關羽水淹七軍之後，雖然獲得了大量的俘虜，奪得人馬數萬，但也因此導致糧草不足，當時關羽為了對抗曹操，直接藉口缺糧，擅自取走吳國運往吳、蜀交界處湘關的糧草，來補充自身，孫權得知此事後，不再容忍關羽，派出大軍討伐。
孫權一開始在討伐南郡時，打算命令徵虜將軍孫皎與呂蒙分別為左、右部大都督，如周瑜、程普故事，不過呂蒙得知後，直接上疏孫權：“如果至尊您認為徵虜將軍能行，就應該用他；認為我呂蒙能行，就應該用我呂蒙。過去周瑜、程普為左、右部都督，共同進攻江陵。雖大事取決於周瑜，而程普自恃自己是沙場老將，而且都是都督，於是兩人不相和睦，險些誤了國家大事，這正是眼前必須引以為戒的啊！”
孫權由是醒悟，向呂蒙道歉：“讓你任大都督，命孫皎為後續。”當時呂蒙直接出兵攻打南郡的公安、江陵，陸遜跟隨，後分兵長驅直入。
早先關羽為了防範孫權，在邊界佈置了很多哨卡，一旦有動靜，訊息就能很快傳遞給關羽，然而呂蒙在進軍至尋陽時（今湖北廣濟東北），把精銳士卒埋伏在偽裝的商船中，令將士身穿白衣，化裝成商人，找募百姓搖櫓划槳，晝夜兼程，溯江急駛，直向江陵進襲，一切都進行得十分隱蔽和詭密，駐守江防的荊州士兵被偽裝的呂蒙麾下士卒所騙，猝不及防，全部被俘虜，等到呂蒙出現，南郡內部空虛，陷入一片混亂，而遠在前線的關羽也因此沒能及時得到訊息。
當時南郡太守糜芳（麋竺之弟，劉備的舅子）駐守江陵，將軍傅士仁（一就叫士仁）駐紮公安，兩人一向怨恨關羽輕視他們。當初關羽領兵出征，由糜芳、傅士仁兩處負責供應糧草軍需，兩人不願全力救援≤★≤★≤★≤★，m.←.關羽。關羽得知後放出話：“回去後就懲處他們。”糜、士二人都恐懼不安，於是孫權暗中派人去誘降糜、士二人，二人即派人迎接孫權。
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據《吳書》記載，當時將軍博士仁在公安城防守，呂蒙讓虞翻去勸降。虞翻到了公安城門，對守門的士卒：“我要與你們將軍會談。”博士仁不肯見面。
虞翻於是就寫信道：“明智的人防患於未然，聰明的人能考慮到將來的禍患，知曉得失之道，就是作人的道理，知曉存亡之道，可以辨別吉凶。如今我東吳大軍行進至此，你的斥候來不及回報，烽火來不及燃，這不是天意，而是有內應。將軍不能提前預料，時機到了又不能抓住，單獨守衛三面環水的城池而不降，死戰則毀家滅族，成為天下人的笑料。虎威將軍呂蒙如果直下南郡，阻塞陸路通道，生路一斷，按此地的地形來看，將軍就像坐在簸箕上似的，無法逃跑，投降則有失道義，我私下裡替將軍感到不安，希望你能慎重考慮。”
博士仁得到書信，痛苦投降。虞翻對呂蒙：“這是我的譎兵之計，為了防止博士仁醒悟反悔，應當帶著博士仁行軍，另外再留兵守衛公安城池。”於是呂蒙帶著博士仁到了南郡城。南郡太守糜芳守城，呂蒙讓博士仁上前勸降，於是糜芳也投降了。
另據《吳錄》記載，當初南郡城中失火，軍器被焚。關羽因此責罰糜芳，糜芳心中畏懼，孫權聽後就以此勸降糜芳，糜芳暗裡地表示同意。等到呂蒙攻打南郡時，於是備置了酒宴出城投降。
歷史上虞翻本來是不應該參與到這次作戰之中，早先他因為多次極力諫諍冒犯孫權而被流放，呂蒙得知後以虞翻兼通醫術為由，請求讓虞翻跟隨自己，藉此使虞翻得到解脫。後來糜芳投降之後，呂蒙沒有進據郡城之內，而在沙灘上作樂慶賀，虞翻就對呂蒙：“如今專心一意投降的只有糜將軍一人，城裡的人怎麼能全都值得相信？為什麼不趕快進城去控制住這座城池呢？”呂蒙立即聽取他的意見。當時城中確實有人策劃埋伏襲擊吳軍的計劃，幸虧採用虞翻建議才未讓其得逞。
滴水之恩，當湧泉相報。呂蒙幫了虞翻一次，虞翻幫呂蒙勸降了博士仁、搞定了糜芳，這波可以賺翻了。
就這樣關羽的老巢江陵、公安等地就此淪陷，但這還不是結束，在佔據江陵等地後，陸遜進一步擴大戰果，則截斷了關羽返回益州的後路。
呂蒙佔據江陵後，陸遜因為戰功，兼任宜都太守，被授為撫邊將軍，封華亭侯。後劉備委任的宜都太守樊友棄城而逃，各城邑長官和各少數民族頭領紛紛投降。陸遜請發給金銀銅印，以便授任那些剛投降歸附的人物。
在建安二十四年(19)十一月。陸遜派遣將軍李異、謝旌等領兵三千，攻打蜀將詹晏、陳鳳。李異率領水軍，謝旌率領步兵，截斷險要之處，很快打敗詹晏等，陳鳳被擒投降。進而又攻擊蜀國房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦，大敗他們。秭歸的豪族文布、鄧凱等集合少數民族兵士幾千人，連結蜀國。陸遜又部署謝旌擊敗文布、鄧凱。文布、鄧凱逃走，蜀國任命他們為將軍。陸遜派人引誘他們，文布率軍又轉來投降。陸遜前後斬殺、俘獲、招降，屢數幾萬人。
關於“幾萬人”這個數字，應該是包括了陸遜跟隨呂蒙期間，以及自身出兵期間所斬獲的全部戰果，其中不僅包括關羽在荊州的士卒，還有著其他的官吏等等，其中水分相對較大，畢竟當時荊州的可戰之兵已經基本被關羽調到襄樊前線了，所以呂蒙、陸遜才能這麼輕鬆的佔據關羽的後方。
此後孫權進一步任命陸遜為右護軍、鎮西將軍，進封為婁侯，率兵駐紮夷陵，守衛峽口，就此截斷了關羽的後路。