安政五年（1858年），幕府沒有獲得敕命就與西洋諸國簽訂通商約定。
這樣打破治政規則的舉動，帶來的是“戊午密旨”的出現，而密旨的出現又引發了安政大獄的開始，“戊午之難”由此展開。
其實，小朝廷將旨意送給齊昭，其用心十分險惡——別看旨意裡好像都是勸和的好話，但如果是這樣，為什麼要以密旨的形式出現呢？既然以密旨的形式出現，其實就是授齊昭以“大義”，希望水戶藩忍耐不住就此發動兵諫。
要知道，送信的兩人裡，月照和尚是公卿的親信，而西鄉隆永卻是薩摩島津家主齊彬的側近！
沒有直秀亂入的世界裡，戊午密旨出現的同時齊彬正在九州鹿兒島積極備戰，只是還沒等到正式起兵，他就於和歷七月十六日暴病身亡。 說起來，齊彬還是如今公方樣家定的公公呢，但水戶德川家不也是頂級親藩御三家？治政這玩意，只有利害，毫無人情可言！
所以，戊午密旨就是一把刀，遞給齊昭就是催他以此為名目立即起兵動手的。
可水戶離江戶很近，按後世的說法只有100公里左右，那齊昭有這個膽子麼？
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自然是有的！
齊昭可是不一般的人物，殺伐果斷得很。
從繼位算起，這位就不走尋常路。德川齊昭於文政十二年（1829年）就任水戶藩主，但過程並不是一般意義的子承父業：
當時八代藩主齊脩急病而死，因為其無子，當時的公方樣家齊屬意其子恆之丞接掌水戶。
但齊脩雖然無子但卻有親弟弟，此人就是虎三郎。虎三郎以水戶學派武士為根基，發動下級武士到處鬧事，最終趕走了試圖鵲巢鳩佔的恆之丞，他自己如願以償就任家主，改名為齊昭。
如同後世豪門爭家產似的鬧劇，帶來了兩個嚴重後果：
一是，從此之後，三任公方樣家齊、家慶、家定都與齊昭不睦；
二是，因為有保駕之功，加之齊昭要以他們為基本盤以防不測，因此水戶學派的武士們從此開始左右藩政。
雖然中間於弘化元年（1844年），齊昭被幕府勒令退隱，但水戶藩的實權卻並未落入新任藩主慶篤手中，依然被齊昭一系牢牢掌握。
所以，雖然這次齊昭又被幕府“謹慎”，但畢竟才不過一個月多點，因此這舉兵的實力還有有的——當然，打不打得贏就是另外一回事了。
不過，密敕雖然送到了水戶德川兩代家主的手中，但京都小朝廷和有心人期待的起兵卻沒有發生，原因嘛，“幾事不密則成害”——訊息走漏了，幕府對此有了提防，因此齊昭父子沒有敢輕舉妄動。
而且，真說起來，齊昭是否同意舉兵恐怕也是一個大問題：
齊昭一系是和此時的幕府執政大老井伊等人水火不容，但儘管鬥得你死我活，可舉兵清君側，恐怕也不是齊昭能輕易決斷的。
畢竟，所謂的齊昭一系，儘管拉攏公卿和外樣大名，但核心是水戶、尾張這樣的頂級親藩御三家，政爭也不過是幕府的內鬥，因此哪怕齊昭一系失勢，得到的懲罰也不過是隱居、謹慎而已，最起碼性命無憂。
而萬一舉兵的話，性質就變了，刀兵一起血流成河，到時勝了固然好說，則敗了難免身死族滅，風險甚大。
況且，齊昭一系雖然和宇和島、鹿兒島、高知等外樣大名同氣連聲，但其實齊昭對這些人十分警惕，對這些人趁火打劫也有所防備。
因此，戊午密敕雖然在八月十六日就到齊昭父子手中，但預期的水戶兵諫卻沒有發生，反而因為訊息走漏而引起了幕府對此的堅決反擊：
八月十九日，密旨摹本被送交到幕府老中手裡，洩密人則是水戶的“諸生黨”！
所謂“諸生黨”，是相對“天狗黨”而言——齊昭掌握水戶藩政近三十年，提拔了很多下級武士，這些人都深受提倡“尊王”的水戶學說影響，因行事“狷狂”，而被汙衊為“天狗”；而“諸生黨”的得名，則是因為人員多受朱子儒學的影響。
安政五年（1858年）八月十九日，水戶諸生黨人將密旨摹本呈交江戶，由此引來了幕府對此事的深度調查。
九月初，幕府終於開始動手——九月七日夜間，京都所司代酒井忠義和大老井伊的謀主長野主膳聯手，抓住了後來被稱為“惡謀四天王”之一的梅田源二郎。
幕府定的“惡謀四天王”是梅田雲濱、粱川星巖、賴三樹三郎和池內大學。其中梅田是浪人；粱川是詩人，有扶桑李白的美稱；而後兩位則是著名的儒學者。
這四人都和公卿過從甚密，常以京都為中心進行尊王攘夷的活動，其中梅田是行動派，手中掌握了一些私人~武裝，後面三位則是名望高、影響力大。
幾乎在梅田源二郎的同時，幕府在江戶方面也開始行動。
其中橋本綱紀先被江戶町奉行所傳訊——橋本是福井藩主松平慶永的側近人，而慶永則是齊昭一系的核心人物之一。
此後，不斷有人在京都、江戶被抓。
十月，幕府委派老中間部詮勝上洛，事態由此擴大化。
“詮勝稱疾不朝，分吏四方，補小林良典、賴醇等數十人，檻送江戶。江戶亦捕其黨與飯泉喜內等數十人，並皆下獄。”
而且之前抓的都是浪人、公卿或大名的家臣及名士，但從十月開始，處罰的物件身份漸高，開始涉及公卿、大名，而且地域不再僅限於京都和江戶兩地，範圍逐漸擴大到整個扶桑。
三木之下，何不可得？重刑之下人犯開始互相攀扯，涉及的人越來越多：
十月，朝臣太閣鷹司政通、前內大臣三條實萬被迫剃發出家。
十二月，入道尊融親王“隱居、永蟄居”，宇和島藩主伊達宗城被下令退隱。
安政六年（1859年）二月，土佐山內家主豐信被“致仕、謹慎”，他知機退隱，果斷讓出了家主之位，且從此自號“容堂”，以示看得開、對幕府並無怨懟之心。
三月，左大臣近衛忠熙、右大臣鷹司輔熙，並辭官削髮，公卿一條久我、萬里小路等皆黜。
同時，江戶的法評定所及町奉行所開始集中審訊各地送來的要犯。
安政大獄從安政五年（1858年）九月開始，直到安政六年八月才初步平息——
當月幕府中樞給出最終判決:
齊昭一系的五大核心，除了原尾張藩主德川慶勝之外，齊昭父子、一橋慶喜、松平慶永都被追加了處分；
幽屏老中太田資始和土佐山內家主豐信；
其餘人等被判處梟首、斬首、流放、隱居、謹慎、削祿、左遷。
這次判罰加上之前的處罰，安政大獄，也就是戊午之難涉及公卿18人、新老大名7人、幕臣十餘人以及陪臣百餘人——這樣都是要犯，而輕罪被各地奉行所和大名直接處理的更多，據說數量十倍有餘。
水戶作為其中的“首惡”，家臣們被牽連其中的甚多，水戶在京都屋敷的首領鵜飼吉左衛門被斬首，其子鵜飼幸吉更是被定為首罪梟首示眾，同時家老安島帶刀被勒令切腹，其餘家臣中還有被斬首1人、受其它處分12人。
裡面有十餘幕臣最是冤枉，他們和戊午密敕一點邊都不沾，公開表示同情或者反對就此嚴厲處分的不說，有些人完全是被扣了個辦事不利的帽子因而被涉及。因此朝野普遍認為大老井伊一系是藉此機會打擊異己。
說起來，這也不怪旁人——井伊原本的盟友，原老中首席堀田正睦被追加了“謹慎”的處罰，老中久世廣周因為勸諫他也被罷免了。在安政大獄前後，光老中和大目付就各自下去了四位，勘定奉行更是走了五補了三，其它重要役職也都調整頻繁，就井伊一系巍然不動，說不亂權也得有人相信才成啊。
透過這次戊午之難，井伊更是在幕臣中建立了一言九鼎的絕對威信。
當然，因為牽連甚廣——公卿、大名、幕臣、名士都被他辣手懲罰，兼手段激烈，他的赤鬼之名也因此傳遍了扶桑。
不過，由於直秀的亂入，安政大獄有些情況被改變了：
首先是薩摩島津家主齊彬。
安政五年（1858年）他是得了急病，但因為阿司匹林被治好了，並未身死。既然還在，因此他在這場風波中也難以置身事外。但由於他是公方樣家定的公公，且鹿兒島實力強勁，因此被法外施恩，僅僅隱居了事——齊彬五子儔次郎接任家主，更名為定義。但定義只有十一歲，所以大權仍在其父齊彬手中。
其次，吉田矩方並未被波及——他安政五年才從英吉利偷偷返回，哪裡有時間參與此事。
而最大的變化則來自公方樣家定。
他和齊彬一樣病而未死，因此多少還能約束大老井伊一二。這導致除了罪證確鑿的幾人外，被處斬的人數大大降低，其中就包括松平慶永的家臣橋本綱紀——他沒被斬首，但被判流放。
但雖然家定還活著，安政大獄的結果還是沒被改變多少——畢竟，戊午密旨是涉及謀逆的大罪，家定肯輕饒一些就是好的了，難道還要給這些人發感狀不成。
而且家定未死，也給井伊一系帶來了膽氣——齊昭等人的身份再尊貴，但打著公方樣家定的旗號，整治他們也名正言順啊，畢竟親藩和主家上下有別嘛。
在這次風波中，箱館奉行崛直秀本來是置身事外的，但沒想到躲也躲不開——幕府居然將其中流放的人送到北地，這燙手山芋終究還是有一些落到自己手裡了。