司馬懿對曹操說：“劉備用詭計俘虜劉璋，蜀人未歸附而又爭奪遙遠的江陵，這是破蜀的機會，不可錯過。今若在漢中陳兵示威，益州就會震動不安，再進兵威逼，蜀兵勢必瓦解，趁這個好機會，事情是可以成功的。聖人不能違時，也不能失時。”
曹操說：“人苦於不知足，既得隴右，復欲得蜀。”未從其計。
建安二十二年（公元217年），曹丕被封魏王太子。建安二十四年（公元219年），司馬懿升任太子中庶子，佐助曹丕。時司馬懿“每與大謀，輒有奇策”，為曹丕所信任和重用。司馬懿與陳群、吳質、朱鑠並稱“四友”。
延康元年（公元220年），曹操去世，朝野危懼，司馬懿管理喪葬諸事，內外肅然。
同年，曹丕即魏王位，司馬懿受封河津亭侯，轉丞相長史。當時孫權正率軍向西。朝臣們認為樊城、襄陽缺乏糧，不能抵禦吳軍，請召守將曹仁回駐宛城。
黃初元年（公元220年）十一月，曹丕登皇帝位，史稱魏文帝。登基後，任命司馬懿為尚書，不久轉督軍、御史中丞，封安國鄉侯。
黃初二年（公元221年），免去督軍官職，升任侍中、尚書右僕射。
黃初三年（公元222年）和黃初五年（公元224年），曹丕兩次伐吳，都以司馬懿鎮守許昌，並改封司馬懿為向鄉侯。
黃初六年（公元225年）二月，轉任撫軍大將軍、假節，領兵五千，加給事中、錄尚書事。司馬懿辭讓，曹丕說：“吾於庶事，以夜繼晝，無須臾寧息。此非以為榮，乃分憂耳。”
同年，曹丕又大興水軍攻吳，仍命司馬懿留守，“內鎮百姓，外供軍資”。臨行，下詔書給司馬懿說：“吾深以後事為念，故以委卿。曹參雖有戰功，而蕭何為重。使吾無西顧之憂，不亦可乎！”後曹丕由廣陵回師洛陽，又下詔對司馬懿說：“吾東，撫軍當總西事；吾西，撫軍當總東事。”於是司馬懿留鎮許昌。
黃初七年（公元226年）五月，曹丕駕崩，享年四十歲。臨終時，令司馬懿與中軍大將軍曹真、鎮軍大將軍陳群、徵東大將軍曹休為輔政大臣。
孫權得知魏文帝去世後，於八月出兵攻魏。命諸葛瑾、張霸兵分兩路進攻襄陽，親自率軍進攻江夏郡。司馬懿擊退了孫權，又擊敗諸葛瑾，並斬殺張霸，斬首千餘級。十二月，升任驃騎將軍。
太和元年（公元227年）六月，魏明帝命司馬懿駐紮宛城，加督荊、豫二州諸軍事。蜀將孟達降魏時，魏朝待其甚厚，司馬懿認為他言行傾巧，不可信任。但皇帝不聽，任命孟達領新城太守，封侯，假節。
曹丕死後，孟達失寵，蜀丞相諸葛亮即暗中與之通訊，圖謀叛魏。諸葛亮恐他言行反覆無常，想促他速叛，知魏興太守申儀和他有矛盾，便派郭模到申儀處詐降，有意洩露其事。孟達聞此洩露，準備馬上起兵。
上庸城三面環水，孟達在城外樹立木柵，加固城防。司馬懿揮師渡水，毀其木柵，直逼城下。太和二年（公元228年）正月，司馬懿兵分八路攻城，僅十六天，孟達的外甥鄧賢、部將李輔開城投降。魏軍入城，擒斬孟達，傳首京師，俘獲萬餘人。司馬懿回軍，仍駐宛城，獎勸農桑，禁止浪費。南方吏民心悅誠服。
太和三年（公元229年），蜀丞相諸葛亮第三次出兵攻魏，並佔據武都、陰平二郡。
太和四年（公元230年），魏明帝決定興師伐蜀。升司馬懿任大將軍、加大都督、假黃鉞，與大司馬曹真一起伐蜀。
八月，魏明帝命曹真率主力由長安入子午谷，左將軍張出斜谷，司馬懿自荊州溯漢水出西城，將兵分三路會攻漢中。司馬懿從西城開拓道路，水陸並進，沿著沔水逆流而上，直達朐忍，攻克新豐縣，駐軍丹口，後遇雨班師。
太和五年（公元231年）二月，蜀漢丞相諸葛亮率軍第四出進攻魏，包圍祁山賈嗣、魏平部，並以木牛流馬運輸糧草。
青龍元年（公元233年），安定保塞匈奴大人胡薄居姿職等叛，司馬懿派遣胡遵等追討並破降。
青龍二年（公元234年）二月，諸葛亮率軍十萬出斜谷攻魏。四月，諸葛亮至縣，進駐渭水之南。司馬懿率軍渡渭水，背水築壘阻擊。
青龍三年（公元235年），司馬懿升任太尉，累增封邑。蜀將馬岱入境侵擾，司馬懿派牛金迎擊，斬蜀軍千餘人。武都氐王苻雙和強端率領其屬下六千餘人來降。
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東漢末年軍閥混戰時，公孫度據有遼東。這個割據勢力對曹魏一直時叛時降，保持著半獨立的地位。公孫淵繼為遼東太守後，對魏更加不遜。
魏明帝震怒，派荊州刺史丘儉出任幽州刺史，時遼水大漲，丘儉不利而還。丘儉討伐受阻，使公孫淵更加得意。景初元年（237年），原魏遼東太守公孫淵背叛魏國，自立為燕王，置列百官，定都襄平。淵遣使南通孫權，封拜邊民，誘呼鮮卑，侵擾北方。
於是，景初二年（公元238年）正月，魏明帝召回司馬懿，命他率兵討伐。
當天，魏明帝去世。時為公元239年（景初三年）正月。
齊王曹芳年僅八歲，司馬懿乃與大將軍曹爽一起接受遺詔輔佐少主。齊王即位，司馬懿任侍中、持節、都督中外諸軍、錄尚書事，和曹爽各統精兵三千人，共執朝政。
曹爽欲排擠司馬懿，想讓尚書奏事先透過自己，以便專權，向天子進言，改任司馬懿為大司馬。朝臣們認為以前大司馬，有好多都死在任上，不吉，於是任命司馬懿為沒有實權的太傅，像蕭何那樣，入殿不趨，贊拜不名，劍履上殿。
正始二年（公元241年）四月，吳帝孫權分兵四路攻魏：衛將軍全琮率軍數萬出淮南，威北將軍諸葛恪攻六安，前將軍朱然攻樊城，大將軍諸葛瑾攻祖中。
正始四年（公元243年）九月，司馬懿率軍出征。軍隊到達舒城，諸葛恪果然焚燒積聚，棄城而走。司馬懿又巡視淮北屯田區，提拔農家子弟鄧艾主持屯田。
摺疊誅滅曹爽正始五年（公元244年）春，大將軍曹爽欲立威名，不聽太傅司馬懿勸止，力主伐蜀，魏帝從之。結果為蜀前監軍、鎮北大將軍王平所敗，魏軍被阻於興勢，後方也軍糧供應不上，牛馬騾驢大量死亡，蜀涪縣及費援軍亦相繼到達。
曹爽見不能勝，被迫聽從司馬懿的勸告，於五月率大軍退還。遭蜀軍截擊，魏軍苦戰，始得退回，失散、傷亡甚眾。
正始六年（公元245年）八月，曹爽廢置中壘、中堅營，把兩營兵眾統交他的弟弟曹羲率領，司馬懿援引先帝舊例制止，曹爽不聽。
正始七年（公元二百四十六年）正月，吳兵入侵中，有萬餘家百姓為避吳兵，北渡沔水，司馬懿認為沔南離敵太近，倘若百姓奔還，還會引來吳兵，應該讓他們暫留北方。