永祿五年，七月。
三好長慶還沒來得及為擊退六角家、金吾畠山家兩面夾擊而感到高興，很快就有兩個噩耗傳來——三好長慶唯一的兒子三好義興因突患黃疸（一說松永久秀下毒）而病逝於芥川山城，享年二十一歲；三好長慶先前所擁立的管領細川氏綱也在三好義興病逝後不久也緊隨而去。
這對於三好長慶來說精神打擊非常之大，尤其是三好義興的英年早逝，讓他幾乎悲痛欲絕。因為在前不久，三好長慶接連失去了兩位擔當家中柱石的弟弟，如今又痛失唯一的兒子。三好長慶在經過接二連三的重大打擊後，一直處在精神恍忽的狀態中，在處理家中事務的時候已經失去了理智，就連身體狀況也是每況愈下，之後就一病不起了。
三好義興可以說是三好家上下皆認可的最為理想的未來家督。因為他不僅擅長領兵作戰，還擅長處理家中政務，將大大小小的事務都打理的井井有條，他甚至還與徵夷大將軍足利義輝之間的關係非常和睦，就連朝廷公卿們也對這個‘扶桑副王’之子的印象非常不錯，皆認為他是一個非常有教養的人，與那些田舍武士完全不同。
自從三好長慶將自己的居城遷至飯盛山城後，就將原先的本據芥川山城交由三好義興來治理。這就等於三好長慶搬離了芥川山城後就已經與隱居沒有什麼太大的區別，讓三好義興從事實上接過三好家的家督之位。
隨著三好義興的突然病逝，三好家在京畿諸國中的威勢也在不斷下降，甚至在教興寺一戰後奪取的領地也開始有了不穩的跡象。
值得三好長逸（三好長慶族叔）、三好政康、巖城友通、松永久秀等三好家重臣們慶幸的是，執金吾畠山家牛耳的遊左信教、安見宗房等人將現任金吾畠山家家督畠山高政流放，擁立了親三好家的畠山政尚為家督，使得三好家在紀尹方向的壓力頓時減輕了許多，同時也能騰出手來穩定山城、丹波、河內、和泉、大和等國的局勢。
雖然三好長慶長期處於精神恍忽的狀態，但是難得也會清醒一下。因為，如今的三好家還後繼無人，世子之位空懸。
三好長慶為了儘可能的平衡家中各方勢力，就選了自己弟弟十河一存之子十河重存來作為自己的養子，並讓其更名為三好義繼（三好義重）。
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可三好長慶卻忘了一點，他如今已是病入膏肓，而自己制定的繼承人三好義繼又過於年輕，並沒有處理政務的經驗，更沒有彈壓各地反對勢力的能力，就使得家中的大權盡數落到了四位重臣的手中——三好長逸、三好政康、巖城友通、松永久秀。
之後，在一片酷暑之中，無法離開寢殿的三好長慶就躺在病榻之上，只好將家督之位正式交給了三好義繼，自己也從名義上和實際上隱居。同時，三好長慶還不忘指認三好長逸、三好政康、巖城友通三人為三好義繼的後見役，來輔左三好義繼處理家中政務和與鄰國大名進行交涉。
之所以三好長慶沒有將重臣之一的松永久秀列在三好義繼的後見役名單之中，主要還是想讓松永久秀全心全意去攻略大和一國，不讓他被那些繁雜的政務分心。因為大和的有力國人領主筒井家長期與三好家為敵，更有傳言筒井家還得到了六角家的暗中支援，這就讓三好長慶不得不防。
而另一方面，由於三好家處在四分五裂的邊緣之際，被上杉家擁立的另一位金吾畠山家家督畠山常重在裡見義堯、清水康英、九鬼澄隆、九鬼嘉隆、向井政重、岡部貞綱、富永彥兵衛尉、小浜景隆、堀內氏虎、有馬孫三郎、三鬼新八郎等將的護送下，進駐東紀尹牟婁郡長島城。這就使得在紀尹一國中同時出現了兩位金吾畠山家家督。
但如今的三好家已經沒有餘力來管紀尹一國的閒事了，把持三好家大權的三好三人眾（三好長逸、三好政康、巖城友通）見上杉家並沒有派遣家中重臣或者能征善戰的勐將進入東紀尹，於是就對此視而不見聽而不聞。畢竟他們三人非常清楚如今的三好家根本不是上杉家的對手，若是三好義興、三好義賢、十河一存等人皆在人世，再加上三好長慶沒有病入膏肓的狀態下，還能與上杉家一戰。
可如今就大不一樣了，三好家的軍事支柱三好義賢、十河一存皆不在人世，就連眾望所歸的三好義興都突然病逝，這就讓三好家上下人心惶惶不可終日。
三好三人眾可不打算在這個當口與上杉家交惡，因為越前朝倉家與上杉家是長期的同盟關係，先前上杉家派遣水軍眾還協助朝倉家侵攻若狹一國，萬一上杉家與朝倉家聯手出兵從北陸道南下的話，很難保證足利義輝不會做出落井下石的事情。
於是，三好三人眾為了三好家的存亡，在商議了一番後就做出了一個他們自以為非常‘機智’的決定——請求足利將軍家補任上杉謙信為志摩、遠江兩國守護職；授予白傘袋、朱柄傘兩樣免許給畠山常重；認可八條景定之子今川氏定繼承今川家家名，授予其屋形號、朱柄傘兩樣免許，並授予其御相伴眾的役職；授予毛氈鞍覆、白傘袋兩樣免許給八條景定女婿宇都宮定綱；從紀尹析牟婁郡復置熊野國，新設熊野守護一職，並由上杉謙信來擔任首任熊野守護。
不僅如此，三好三人眾還讓三好家重臣之一的大西賴武再一次出使江戶城，將三好義繼有意請上杉謙信補任管領役職之事告知上杉家。
畢竟京兆細川家與三好家結怨太深，如今細川氏綱膝下無子而絕嗣，三好三人眾情願將管領的役職讓給上杉家都不願讓細川晴元之子細川信良（細川昭元）來補任。
然而，令三好三人眾萬萬沒有想到的是，上杉謙信在八條景定、上杉景信、直江景綱、加地春綱、齋藤朝信、山吉豐守等人的勸諫下，並沒有接任管領的役職，只是接受了志摩、遠江、熊野三國的守護職。
因為上杉家的重臣們都不打算接手這個燙手的山芋，如今的上杉家就連紀尹、和泉、河內、大和、攝津、山城等京畿諸國中的任意一國都沒有兼併，怎麼能貿然接任管領的役職呢？
與其遙領管領的役職，倒還不如專心攻略陸奧一國，南部家還在不斷蠶食鯨吞高水寺斯波家的領地，若是對此視若無睹的話，南部家必然會伺機侵攻陸前、羽前等國。